辉瑞新冠口服药Paxlovid被指专利侵权

　　作为新冠赛道热门靶点，“3CL蛋白酶抑制剂”再次被推至风口浪尖。

　　3CL蛋白酶是新冠病毒切割前体蛋白质的关键酶之一，负责病毒自身编码中剪切和加工RNA。理论上，可以通过3CL抑制酶的活性，导致蛋白前体不能裂解和形成成熟病毒体，使病毒无法进行自我复制。辉瑞新冠口服药Paxlovid为全球首款针对新冠病毒的口服3CL蛋白酶。

　　此前，凭借辉瑞新冠口服药Paxlovid的代言，3CL靶点一时声名大噪，国内外多家企业开始积极布局。除了辉瑞Paxlovid，研发进度较快的为日本盐野义3CL蛋白抑制剂S-217622。

　　不过，6月22日，这两款新冠口服药都遭遇了“挫折”。一方面，日本盐野义新冠口服药S-217622被暂缓批准；另一方面，辉瑞Paxlovid被指“专利侵权”。

　　目前，3CL蛋白酶抑制剂已成为主流新冠口服药开发机制，诸多药企对该靶点前赴后继。据不完全统计，国内在研新冠口服药靶点为3CL蛋白酶有近10家。究竟未来新冠口服药市场潜力如何？国内各家新冠口服药针对该靶点布局和进展情况又如何呢？

　　下一个新冠口服“神药”遇挫？

　　盐野义3CL蛋白抑制剂被暂缓批准

　　除了已上市的辉瑞新冠药Paxlovid，同3CL蛋白酶靶点的盐野义新冠口服药S-217622进展最快。盐野义新冠药S-217622由北海道大学和盐野义共同开发，药物原理与辉瑞新冠药Paxlovid相似，均为通过抑制3CL蛋白酶活性来抑制病毒自我复制。

　　盐野义此前还宣称，经过结构改进，S-217622可摆脱对P450酶抑制剂（如利托那韦）的依赖，实现单药治疗新冠。正因如此，S-217622备受期待，被市场奉为下一个新冠口服“神药”。

　　不过，盐野义新冠口服药S-217622上市并不顺利。6月22日，日本厚生劳动省宣布，盐野义新冠口服药S-217622被暂缓批准，理由是“需要进一步仔细讨论”。此次S-217622紧急授权申请是盐野义基于II期数据提交的。该II/III期研究主要评估S-217622作为COVID-19的治疗药物的疗效和安全性。

　　早在今年2月25日，盐野义公司宣布完成口服新冠药物S-217622的IIb期临床试验分析，并基于IIb期临床数据向日本厚生劳动省申请生产销售许可。4月，盐野义在欧洲临床微生物学和传染病大会上宣布，药物Ⅱb期研究结果显示对新冠病毒“快速的清除能力”。

　　值得注意的是，S-217622此前还曾被爆出有致畸风险。该药动物实验显示，该药或引发胎儿骨骼发育异常，存在致畸可能性，有消息称，盐野义考虑不推荐孕妇服用这款药。

　　此番“暂缓批准”，虽非一锤定音，但仍给盐野义新冠口服药S-217622埋上了一层阴霾。

　　辉瑞新冠口服药Paxlovid被指专利侵权

　　Enanta3CL蛋白酶抑制剂进展缓慢

　　同日，辉瑞Paxlovid也陷入了“被指专利侵权风波”。

　　辉瑞的Paxlovid作为全球首款针对新冠病毒的口服3CL蛋白酶（3C-likeprotease）抑制剂，于2021年12月获FDA紧急授权，其III期临床研究结果显示，轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，其住院或死亡风险可降低约89%。

　　6月22日，EnantaPharmaceuticals对辉瑞公司正式提起了专利侵权诉讼，指控辉瑞涉嫌在生产COVID-19抗病毒药物Paxlovid时使用Enanta公司专有的抗病毒成分。Enanta指出，辉瑞在Paxlovid的制造设计中使用的抗病毒3CL蛋白酶抑制剂候选药物涉嫌故意侵犯Enanta公司的专利EDP-235——Entanta早在2021年初就已经将其确定为COVID-19研发项目的先导化合物。

　　Enanta公司在诉讼文件中写道，“根据35USC§271(b)文件，辉瑞涉嫌使用违法手段，通过积极诱导在美国境内的制造、使用、销售或要约销售，将Paxlovid产品进口到美国，而且辉瑞在未经许可或授权的情况下，擅自实施并继续从事这些侵权行径。”

　　值得注意的是，Enanta公司产品管线中也有一款3CLpro蛋白酶抑制剂EDP-235，不过进度相对缓慢。目前，EDP-235处于I期临床阶段，预计在今年7月报告初步数据。2022年3月29日，该药获FDA快速通道资格认定。

　　目前，Enanta表示，因为意识到Paxlovid对于控制当前疫情的重要性，并不打算诉求辉瑞立刻停止Paxlovid的分销或就相关事宜提起诉讼。但是辉瑞的侵权行为已经并将持续损害其合法权利，因此Enanta正寻求相应赔偿金。

　　3CL蛋白酶抑制剂入局者前赴后继

　　国内药企展开拉锯战

　　虽然，“3CL蛋白酶抑制剂”再次被推至风口浪尖，但凭借其独特的作用机制和可成药性，“3CL蛋白酶抑制剂”成为各大药企追逐的热点。

　　据不完全统计，在研新冠口服药靶点为3CL蛋白酶近10家，包括先声药业、君实生物/旺山旺水、歌礼制药、云顶新耀、众生药业、前沿生物、博济医药、盘龙医药、药明康德/广生中霖等药企。不过大多仍处于研发早期，其中，前沿生物FB2001为国内研发进展最快的3CL蛋白酶抑制剂。

注：根据公开资料整理（如有纰漏，欢迎指正）

　　前沿生物FB2001：国内研发进展最快的3CL蛋白酶抑制剂

　　4月27日，前沿生物公告，CDE同意公司按照提交的临床方案开展抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂FB2001的关键性临床试验，这是一项在新冠肺炎住院患者中评价FB2001的有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床研究。FB2001为注射用新冠肺炎病毒（SARS-CoV-2）蛋白酶抑制剂，拟用于治疗新冠肺炎住院患者。

　　先声药业SIM0417：国内首个密接暴露后预防的新冠候选药

　　5月16日晚间，先声药业发布公告称，公司新冠候选药物SIM0417于2022年5月13日获得国家药监局的临床试验批准，拟用于曾暴露于新冠检测阳性感染者的密接人群的暴露后预防治疗，这也是国内首个新冠密接预防研究临床试验。

　　SIM0417为靶向3CL蛋白酶的口服新冠候选药物，此前已获得国家药监局批准开展治疗性临床试验，为先声药业与中国科学院上海药物研究所(上海药物所)合作开发的项目。根据协议安排，先声药业将获得抗冠状病毒候选新药SIM0417系列在全球开发、生产及商业化的独家权利。各方将全力合作，推进该产品的临床研究以及上市进程，努力为全人类抗击新型冠状病毒肺炎（COVID-19）感染做出贡献。

　　众生药业RAY1216片获批临床

　　5月15日，众生药业发布公告称，控股子公司众生睿创口服抗新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂RAY1216片的药物临床试验获国家药监局批准，并收到《药物临床试验批准通知书》。RAY1216通过作用于新型冠状病毒主蛋白酶（mainprotease，Mpro，3CLpro），抑制病毒前体蛋白质的切割，进而阻断病毒复制，达到抗新冠病毒的作用。

　　歌礼制药：口服药3CL蛋白酶细胞实验数据优于同类药物

　　4月19日，歌礼制药公布了其口服小分子新冠候选药物3CL蛋白酶抑制剂ASC11的抗病毒细胞实验情况，从数据初步看，优于同类药物。抗新冠病毒细胞实验显示，ASC11的抗病毒活性（EC90）为奈玛特韦的31倍（155/5），S-217622的120倍（600/5），PBI-0451的16倍（78/5）以及EDP-235的7倍（33/5）。且实验表明，ASC11对新冠病毒不同的变异株均保持活性。公告显示，该数据来自总部位于美国伊利诺伊州芝加哥市伊利诺伊理工大学的IIT研究所开展的抗新冠病毒细胞实验。EC90作为药物活性指标，表示减少90%的病毒所需的药物浓度；数字越小，抗病毒活性越强。

　　君实生物/旺山旺水VV993处于临床前研究阶段

　　君实旗下有多款新冠治疗药物，分别为JS016、JS026、VV116和VV993。其中，VV993属于3CL蛋白酶抑制剂，研发时间较短，目前还处于临床前研究阶段。

　　此外，JS026属于中和抗体药物，目前尚处在临床试验阶段；VV116和VV993为口服药物，均由中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所等共同研发，并由君实生物的控股子公司君拓生物与旺山旺水负责合作开发和商业化。VV116属于口服核苷类抗新冠病毒药物，2021年底已在乌兹别克斯坦获批紧急使用授权，用于中重度COVID-19患者的治疗；在国内，今年5月23日，君实生物宣布该款药物已达到临床方案预设的主要终点。

　　广生中霖/药明康德：3CL蛋白酶抑制剂尚处于临床前研究阶段

　　2021年12月24日，广生堂公告称，其控股子公司广生中霖与上海药明康德3CL蛋白酶抑制剂用于新冠病毒感染治疗的一类新药研发项目签署了开发合同。该项目尚处于临床前研究阶段，已获得预选的临床前候选化合物。该项目后续还需经过化合物性质表征研究确定临床前候选化合物，完成临床前药学研究和符合临床注册申报的药代动力学、药效、药理和毒理研究，并在获得国家药监局的临床（默示）许可后开展I期、II期和III期临床研究。

　　云顶新耀：引进新加坡实验药物研发中心3CL蛋白酶抑制剂

　　2022年1月14日，云顶新耀与新加坡A*ccelerate订立授权许可协议，引入其新冠口服药EDDC-2214，以在全球范围内利用授权产品用于治疗冠状病毒及其他疾病，并对授权技术进行改进。

　　EDDC-2214是一款3CL蛋白酶抑制剂，与辉瑞已获批新冠口服药为同一作用机制，与其他同类新冠口服药相比，具有更好的体外活性和临床前口服生物利用度。根据双方协议，云顶新耀支付250万美元预付款，1.07亿美元开发里程碑金额，1500万美元-1.05亿美元的销售里程碑金额。

　　博济医药：新冠药物目前已完成先导化合物优化

　　5月16日，博济医药在投资者互动平台表示，公司新冠药物目前已完成先导化合物优化，即将进入病毒抑制实验，相关技术方案已提交专利申请。该项目还处在药物发现的阶段。

　　盘龙药业:正在有序推进新药的临床前研究工作

　　6月15日，盘龙药业在投资者互动平台表示，公司与陕西省科技大学梁承远博士团队共同研发的“冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂开发”项目目前正在有序推进新药的临床前研究工作，尚未申请国家药监局的临床（默示）许可。

　　随着越多越多药企入局，未来新冠口服药的竞争或主要集中在有效性、安全性和价格成本等方面。国产新冠口服小分子特效药布局企业众多，上市后还存在医保谈判降价的可能，竞争相对较为激烈，但大多在研药物离正式上市，道阻且长。